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年4月奥地利格拉茨大学分子生物科学研究所GuenterHaemmerle于JournaloflipidResearch发表文章Carboxylesterase2proteinsareefficientdiglycerideandmonoglyceridelipasespossiblyimplicatedinmetabolicdisease，其研究表CES2/Ces2成员是高效的DG和MG水解酶，可能在肝脏和肠道脂质信号传导中起重要作用。
脂质代谢失调通常促进代谢疾病的发展。在肝脏中，甘油三酸酯（TG）过量沉积是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的标志，非酒精性脂肪肝疾病是全球最常见的肝脏疾病，范围从良性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可以进一步发展为肝硬化。此外，肠道脂肪的高吸收是心血管疾病和炎症性疾病如炎症性肠病（如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）发展的危险因素，它是结肠癌发展的危险因素。
羧酸酯酶2（CES2）的低表达已经牵涉NAFLD，炎症和癌症。CES2是高度保守的α/β折叠丝氨酸水解酶家族的成员。人类只编码一个CES2基因，而进化过程中的基因复制（分裂）会在小鼠中产生8个Ces2同源基因（Ces2a-Ces2h和一个假基因）。人类CES2在肝，肠和肾等各种代谢器官中表达，众所周知参与各种异生素（包括药物，环境毒物和致癌物）的解毒或代谢活化。最近，CES2/Ces2c已显示出内源性水解脂质底如甘油三酯和甘油二酯（分布式电源），表明CES2/Ces2c的脂质和能量代谢，CES2/Ces2c表达在肥胖人和小鼠。在小鼠中，Ces2c敲低会引起肝脏脂肪变性，而CES2/Ces2c的过度表达会逆转肝脏脂肪变性并改善高脂饮食（HFD）的葡萄糖耐量。此外，作者最近发现，肠道特异性Ces2c过表达可能通过增加乳糜微粒粒径来抵消饮食引起的肥胖和NAFLD，这可能会加速肌肉中乳糜微粒脂质的吸收。
图1:鼠Ces2基因的组织特异性基因表达。
根据以往的研究，Ces2c用于人类CES2。然而，并非由于小鼠Ces2c表型复制了肝CES2的所有过表达，因为Ces2c的过表达逆转了小鼠的ER应激，而异位CES2的表达却增加了肝脏的ER应激。为了进一步阐明Ces2c或其他鼠类Ces2成员是否代表CES2的直系同源物，作者比较了Ces2蛋白家族成员（包括Ces2a，Ces2b，Ces2c和Ces2e）的中性脂质（即TG，DG和甘油单酸酯[MG]）水解酶活性。人CES2蛋白。作者进一步确定了Ces2的mRNA水平小鼠在代谢应激（例如HFD喂养和禁食）过程中的基因家族成员，并评估了人类和表现出炎症性肠病的小鼠结肠中CES2/Ces2的表达。作者的研究表明，除了具有水解TG的能力外，所有研究的CES2/Ces2蛋白都是高活性的DG和MG水解酶，挑战了人类CES2仅存在一个小鼠直系同源基因的观念。
全面建立了参与细胞内LDs脂解的脂肪酶机制。最近，Ces1和Ces2家族成员已被阐明为与ER相关的代谢脂肪酶，参与了富含TG脂蛋白的生产和脂肪生成的调控。在人类中，已在NASH患者和肥胖者的肝活检中观察到CES2表达降低。同样地，减少肝脏Ces2c在保持在HFD。这些研究证明了CES2/Ces2c的TG和DG水解活性，从而导致了一个假设，即Ces2c是人类CES2的功能直系同源物。但是，小鼠Ces2家族成员和人类CES2的生化表征是不完整的。从纯化的Ces2/CES2蛋白分配脂质水解活性以及研究从TG到最终甘油和FAs的顺序水解对于了解Ces2/CES2蛋白在脂质代谢和脂质信号传导中的功能至关重要。
图3:富含鼠和人Ces2/CES2的COS-7细胞裂解物的甘油三酯水解活性。
作者鉴定Ces2a，Ces2b和Ces2e作为除了Ces2c和CES2的既定角色TG脂肪酶。考虑到TG水解将DG作为脂质中间体释放出来，可以进一步水解，因此作者无法测定相对于仅由TG生成的FA的特定TG水解活性。也就是说，对DG和MG水解活性的测量表明，Ces2c，Ces2e和较小程度的CES2是高活性的DG水解酶，而Ces2b，Ces2c，CES2和较小程度的Ces2e是有效的MG水解脂肪酶，大大超过了测量TG的水解活性。此外，所有研究的Ces2/CES2蛋白的MG水解活性甚至超过了测定的DG水解酶活性。
对所研究的Ces2/CES2蛋白的序列分析显示，C端ER保留序列（HXEL）阻碍了ER腔内蛋白质的分泌，这表明这些脂肪酶在ER脂质分解代谢中的作用。ER充当磷脂和TG合成的枢纽，产生的脂质可用于形成胞质LD或掺入肠和肝中富含TG的脂蛋白。ER处TG形成的最后一步是由酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）酶DGAT1和DGAT2催化的。删除或降低DGAT1或DGAT2会引起ER处的DG积累，这与脂毒性，ER应激和胰岛素抵抗的发生密切相关。尽管还具有推测性，但作为高效DG和MG水解酶的Ces2/CES2蛋白的发现表明这些酶在消除ER处过量的DG和MG中的作用，从而可能抵消了脂毒性和ER应激。根据这一假设，Ruby等人。显示肥胖个体肝脏中大量DG积累以及CES2表达降低，这可能是CES2介导的DG水解受损的结果。有趣的是，最近的一项研究表明，DGAT2的药理学抑制作用以及由此导致的DG积累可引起小鼠肝胰岛素抵抗。值得注意的是，注射编码人CES2的重组腺病毒可改善喂食HFD的小鼠的胰岛素敏感性，并抵消了肝脏DG的积累，进一步暗示了CES2在DG分解代谢和脂质信号传导中的作用。根据这项研究，作者还观察到了HFD攻击小鼠肝脏中Ces2a和Ces2c表达的降低，这可能会促进肥胖症中常见的DG积累。与此相反，Ces2b表达在HFD肠道而被强烈增加Ces2a和Ces2c表达结肠组织中被显著降低。
图5:应用纯化重组Ces2/CES2的中性脂质水解酶活性测定。
与人类肝炎相关的低CES2表达促使作者调查受炎症性肠病影响的患者结肠活检组织中的CES2表达水平。有趣的是，作者观察到溃疡性结肠炎患者的结肠活检组织中CES2mRNA表达显着下降，而克罗恩病患者的水平没有变化。与CES2相比，CES1和CES3的mRNA在结肠中的表达极低，这表明CES2在结肠脂质分解代谢和/或脂质信号传导中起着重要作用。Ces2a，Ces2b和Ces2c的显着减少DSS诱导的结肠炎小鼠模型中的表达进一步证实了CES2参与炎症性肠病的发生和/或发展的假设。近年来，内源性大麻素系统已成为治疗炎症性肠病的有希望的药理靶标，并且内源性大麻素受体的激活已被证明可改善溃疡性结肠炎小鼠模型中的炎症。有趣的是，由于药理学上抑制单酰基甘油脂酶的作用，内源性内源性大麻素2-AG的升高也减少了结肠炎小鼠模型的肠道炎症。尽管具有推测性，但CES2可能通过DG水解增加2-AG的水平或通过MG水解双重影响2-AG的水平，这是未来研究中一个有趣的问题。然而，Ces2/CES2蛋白也可能通过提供FA和脂质中间产物（如DGs和MGs）进行再酯化以及产生富含TG的脂蛋白而影响肝和肠脂质代谢，如针对Ces2c和其他羧酸酯酶的研究所示。包括小鼠Ces1d和人类CES1。
图6:鼠Ces2基因对HFD反应的组织特异性基因表达。
作者表明小鼠和人类的Ces2/CES2蛋白是高活性的DG和MG水解酶，具有影响脂质稳态和肝脏和肠道信号传导的潜力。在询问人类CES2的鼠直系同源基因时，作者建议就脂质水解活性而言，没有一个小鼠Ces2直系同源基因，而是取决于组织特异性表达的特定Ces2成员的直系同源功能。i）与CES2相比，所有鼠类Ces2蛋白之间的高度序列同一性，以及ii）可比较的二级结构含量，支持了这一假设。最后，这项研究表明CES2在DG和MG水解中起主要作用，这不仅会影响脂质体内稳态和信号传导，而且还会影响CES2在药物代谢中已确立的作用方面的治疗性干预措施。
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本文编辑：佚名
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